Фармакодинамика

Противовирусный препарат. Обладает высокой активностью в отношении ретровирусов, включая ВИЧ. Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках зидовудин фосфорилируется до монофосфата под действием клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудин-монофосфата до дифосфата и трифосфата катализируется соответственно тимидилаткиназой и неспецифическими киназами. Зидовудин-трифосфат является как ингибитором, так и субстратом для действия вирусной обратной транскриптазы. Включение зидовудин-трифосфата в цепочку ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование провирусной ДНК.
В настоящее время продолжаются работы по изучению связи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину in vitro и клиническим эффектом препарата.
Результаты по определению чувствительности in vitro во многом зависят от методики проведения анализа. У пациентов, проходивших длительные курсы лечения Ретровиром АЗиТи, были выделены штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к зидовудину. Согласно имеющимся данным, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота развития и степень снижения чувствительности к зидовудину in vitro значительно ниже, чем при длительном течении заболевания. Отмечается синергизм или усиление действия зидовудина при сочетании его с другими препаратами, подавляющими репликацию ВИЧ в культуре клеток (ламивудин, диданозин, a-интерферон). Однако исследования in vitro свидетельствуют о том, что комбинированная терапия тремя препаратами (аналоги нуклеозидов или два аналога нуклеозидов и ингибитор протеазы) более эффективна, чем терапия одним или двумя препаратами при подавлении ВИЧ-1.

Фармакокинетика

Всасывание препарата
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность составляет 60-70%. У пациентов, получающих зидовудин в форме раствора для приема внутрь в дозе 5 мг/кг каждые 4 ч, C_max и C_min в плазме крови составляли 1.9 мкг/мл и 0.1 мкг/мл соответственно. У пациентов, получающих зидовудин в форме капсул в дозе 200 мг каждые 4 ч, C_max и C_min в плазме крови составляли 1.2 мкг/мл и 0.1 мкг/мл соответственно.
По расчетам AUC Ретровир АЗиТи в форме раствора для приема внутрь биоэквивалентен Ретровиру АзиТи в форме капсул. Абсорбция зидовудина в форме раствора для приема внутрь значительно интенсивнее, чем после назначения капсул, с достижением C_max в плазме крови через 0.5 ч и 0.8 ч соответственно.
Дозозависимая кинетика наблюдалась у пациентов, получавших в/в инфузию в течение 1 ч в дозе 1-5 мг/кг массы тела по 3-6 раз/сут. С_ss^max и С_ss^min в плазме крови после в/в инфузии в течение 1 ч в дозе 2.5 мг/кг каждые 4 ч составляли 1.1 мкг/мл и 0.1 мкг/мл соответственно.
Распределение препарата в организме
У взрослых через 2-4 ч после введения зидовудина соотношение концентраций зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме составляет в среднем 0.5.
Зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Обнаруживается в семенной жидкости и грудном молоке.
При в/в введении V_d составляет 1.6 л/кг.
Взаимодействие с белком плазмы составляет 34-38%.
Метаболизм
Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5'-глюкуронид зидовудина. При в/в введении обнаруживается еще один метаболит - 3'амино-3'-деокситимидин.
Выведение
Около 50-80% от введенной дозы выходит через почки. При в/в введении T_1/2 - 1.1 ч, общий клиренс - 27.1 мл/мин/кг. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение значительной части препарата с помощью канальцевой секреции.
Фармакокинетика при клинических случаях
Исследования по фармакокинетике зидовудина проводились у 8 женщин в III триместре беременности. Фармакокинетика зидовудина при беременности не отличается от таковой вне беременности. Концентрации зидовудина в плазме новорожденных были равны концентрациям препарата в плазме матерей во время родов.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью концентрации зидовудина в плазме на 50% выше, чем у здоровых добровольцев. AUC повышается на 100%; T_1/2 существенно не меняется. При почечной недостаточности в значительных количествах накапливается основной метаболит - глюкуронид (по-видимому, не оказывает токсического эффекта).
У детей в возрасте старше 5-6 мес фармакокинетические параметры сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность составляет 60-74% (в среднем 65%). У детей, получающих зидовудин в виде раствора для приема внутрь в дозе 120 мг/м², C_max в плазме крови составляет 1.19 мкг/мл, при назначении препарата в дозе 180 мг/м² - 2.06 мкг/мл. При в/в введении препарата в дозе 80 мг/м² С_ss^max составляет 1.46 мкг/мл, в дозе 120 мг/м² - 2.26 мкг/мл, в дозе 160 мг/м² - 2.96 мкг/мл.
Установлено, что у детей после в/в инфузии в течение 1 ч среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме составляет 0.87. Среднее соотношение в устойчивом состоянии при постоянной в/в инфузии составляет 0.24.
Ограниченные данные по фармакокинетике свидетельствуют о том, что у детей в возрасте до 14 дней степень связывания зидовудина с глюкуроновой кислотой снижена, в связи с чем повышается биодоступность, снижается клиренс, удлиняется период полувыведения. Однако, начиная с 3 недели жизни фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
При в/в введении T_1/2 у детей составляет 1.5 ч, общий клиренс - 30.9 мл/мин/кг. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид. После в/в введения 29% введенной дозы выделяется с мочой не усвоившись организмом и 45% - в виде глюкуронида. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение значительной части препарата с помощью канальцевой секреции.
Специальные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Показания к применению

Для приема внутрь
   – лечение ВИЧ-инфекции у детей и взрослых (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами);
   – для снижения трансплацентарной передачи ВИЧ у беременных ВИЧ-позитивных женщин (срок более 14 недель) и у детей, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей.
Для в/в инфузий
   – кратковременное лечение серьезных проявлений ВИЧ-инфекции у пациентов со СПИД или комплексом, связанным со СПИД, которые не могут принимать Ретровир АЗиТи внутрь.
Эффективность препарата была продемонстрирована у больных со СПИД, перенесших в течение 4 последних месяцев первый эпизод пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и больных с комплексом, связанном со СПИД и множественными признаками ВИЧ-инфекции, включая кандидоз кожи и слизистых оболочек, снижение веса (более 10% или более 6 кг), лимфаденопатию и лихорадку неясного генеза.

Способ применения и дозировка препарата

Взрослым препарат внутрь назначают в дозе 500-600 мг/сут в 2-3 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (в начале проведения клинических исследований применяли дозы более 1 г/сут; эффективность доз менее 1 г/сут при лечении или профилактике неврологических нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией, не установлена).
Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет препарат назначают в дозе 360-480 мг/м²/сут в 3-4 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность доз менее 720 мг/м²/сут (180 мг/м² каждые 6 ч) при лечении или профилактике неврологических нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией, не установлена. Максимальная доза - 200 мг каждые 6 ч.
Для детей в возрасте до 3 мес существующих данных недостаточно для разработки рекомендаций.
Для профилактики трансплацентарной передачи ВИЧ в течение всей беременности (от срока 14 недель и до начала родов) рекомендуется назначать препарат внутрь в дозе 500 мг/сут (по 100 мг 5 раз/сут).
Во время родов препарат вводят в/в в дозе 2 мг/кг в течение более 1 ч, затем препарат вводят путем непрерывной в/в инфузии в дозе 1 мг/кг/ч - до тех пор пока не будет пережата пуповина.
Новорожденным детям Ретровир АЗиТи назначают внутрь в форме раствора для приема внутрь в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 ч. Препарат начинают вводить в течение 12 ч после родов и продолжают его прием до 6 недель.
Детям, которые не могут принимать препарат внутрь, Ретровир АЗиТи назначают в форме в/в инфузии в дозе 1.5 мг/кг (в течение не менее 30 мин) каждые 6 ч.
Ретровир АЗиТи для в/в инфузий следует вводить медленно в разведенном виде в течение 1 ч. Не допускается в/м введение.
При в/в введении доза препарата для взрослых составляет 1 мг или 2 мг/кг массы тела каждые 4 ч (что соответствует пероральной дозе 1.5 мг или 3 мг соответственно каждые 4 ч /600 мг или 1200 мг/кг/сут у пациентов с массой тела 70 кг/). Эффективность более низкой дозы в лечении и профилактике ВИЧ-ассоциированной неврологической дисфункции и злокачественных новообразований неизвестна. Как только пациент сможет принимать Ретровир АЗиТи внутрь, в/в введение следует прекратить.
Данные о применении Ретровира АЗиТи в виде в/в инфузии у детей ограничены. Препарат назначали в различных дозах от 80 до 160 мг/м² поверхности тела каждые 6 ч (320-640 мг/м²/сут). Доза 120 мг/м² каждые 6 ч сопоставима с пероральной дозой 180 мг/м² каждые 6 ч.
Изменение в дозировке может потребоваться у пациентов с гематологическими побочными реакциями. Это чаще всего встречается у пациентов, у которых был исходно низкий резерв костного мозга до начала лечения. Если уровень гемоглобина снижается до 7.5-9 г/дл (4.65-5.59 ммоль/л) или число лейкоцитов снижается до 0.75-1х10⁹/л, то препарат можно применять в более низкой суточной дозе до тех пор, пока не восстановится функция костного мозга. Восстановление костного мозга может быть ускорено путем короткого (2-3 недели) перерыва в лечение Ретровиром АЗиТи. Если обсуждается вопрос об изменении дозы, то суточная доза может быть, например, уменьшена вдвое, а затем увеличена в зависимости от переносимости исходной.
В/в введение Ретровира АЗиТи следует прекратить при уровне гемоглобина ниже 7.5 г/л или количестве нейтрофилов менее 0.75х10⁹/л. Функция костного мозга обычно восстанавливается в течение 2 недель, после чего можно возобновлять терапию в меньшей дозе. Еще через 2-4 недели доза может быть постепенно увеличена, в зависимости от толерантности пациента к первоначальной дозе (хотя сведения о в/в применении Ретровира АЗиТи в течение 2 недель ограничены).
Специальные исследования по применению препарата у пациентов старше 65 лет не проводились. Однако, учитывая возможные возрастные изменения, такие как снижение функции почек и изменение гематологических показателей, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента до назначения и во время лечения зидовудином.
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью рекомендуется назначать Ретровир АЗиТи в более низких дозах - 300-400 мг/сут. Возможны дальнейшие изменения в дозировке препарата в зависимости от гематологических показателей и клинического эффекта проводимой терапии.
Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают незначительное влияние на выведение зидовудина, но способствует выведению глюкуронида. Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемые дозы составляют 100 мг каждые 6-8 ч.
При нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы, однако существующие данные недостаточны для разработки рекомендаций по дозированию. Ограниченный опыт применения зидовудина у пациентов с циррозом печени свидетельствует о возможной кумуляции препарата вследствие снижения образования глюкуронида. Если мониторирование уровня зидовудина в плазме невозможно, рекомендуется обращать внимание на признаки непереносимости препарата и при необходимости корректировать дозу и/или увеличивать интервал между приемом доз.
Правила приготовления раствора для в/в инфузии
Раствор готовят непосредственно перед применение.
Необходимую дозу смешивают с 5% раствором глюкозы для в/в введения, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Такие разведения химически и физически стабильны в течение 48 ч при температуре от 5° до 25°С.
Неиспользованную часть раствора следует уничтожить.
Не допускается использование мутного раствора.

Побочное действие лекарства

Профиль побочных реакций сходен у взрослых и детей.
К наиболее тяжелым побочным эффектам относятся анемия (чаще возникает после первых 6 недель терапии, но иногда отмечается раньше), нейтропения (чаще возникает после первых 4 недель терапии, но иногда отмечается раньше) и лейкопения (обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Эти побочные эффекты чаще развиваются при назначении высоких доз препарата (1.2-1.5 г/сут) и у пациентов со сниженным резервом костного мозга, особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, прежде всего у пациентов с количеством клеток CD4+ менее 100 в 1 мм³. При появлении этих побочных реакций необходимо снизить дозу зидовудина или отменить его. При анемии в ряде случаев может потребоваться проведение гемотрансфузии.
Частота нейтропении была выше у пациентов, у которых до начала терапии зидовудином были снижены количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и концентрация витамина B₁₂ при анализе крови.
Ниже перечислены побочные эффекты, которые могут наблюдаться при терапии зидовудином. Следует иметь в виду, что эти симптомы могут быть проявлением самого заболевания или следствием комбинированной терапии ВИЧ-инфекции. Поэтому трудно установить связь этих симптомов и терапии зидовудином, особенно при запущенной ВИЧ-инфекции. В случае развития побочных эффектов возможно снижение дозы зидовудина или отмена препарата.
Пищеварительная система: изменение вкусовых ощущений, тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в животе, диспепсия, диарея, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени (в т.ч. выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией), повышение уровня печеночных ферментов и билирубина при анализе крови, панкреатит.
Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, гипоплазия костного мозга.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия.
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной работоспособности, судороги, тревоги, депрессия.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.
Дерматологические реакции: пигментация кожи и ногтей, сыпь, крапивница, зуд.
Прочие: молочно-кислый ацидоз при отсутствии гипоксемии, учащенное мочеиспускание, лихорадка, общее недомогание, генерализованные боли, озноб, боли в груди, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения, пигментация ногтей и кожи.
В плацебо-контролируемых и открытых исследованиях было показано, что частота появления тошноты и других часто наблюдаемых побочных эффектов существенно снижается в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.
В плацебо-контролируемых исследованиях по изучению профилактики трансплацентарной передачи ВИЧ зидовудин хорошо переносился женщинами во время беременности при назначении его в рекомендуемых дозах. Побочные реакции были сходны в группах, получавших зидовудин и плацебо. Уровень гемоглобина в крови новорожденных, получавших зидовудин, был несколько ниже, чем в контрольной группе, но необходимости в гемотрансфузии не было. Анемия проходила в течение 6 недель после отмены зидовудина. Другие побочные реакции были сходны в группах, получавших зидовудин и плацебо.
Опыт применения Ретровира АЗиТи для в/в инфузий у взрослых в течение более 2 недель ограничен, хотя имеются данные о пациентах, которые принимали препарат в течение 12 недель. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, нейтропения, лейкопения. Редко отмечались побочные реакции.

Противопоказания к применению

   – повышенная чувствительность к зидовудину или любому компоненту препарата;
   – нейтропения (менее 0.75х10⁹) или низкий уровень гемоглобина (менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л).

Применение во время беременности и кормления грудью

Назначение Ретровира АЗиТи для приема внутрь женщинам во время беременности (от срока 14 недель) и их детям в период новорожденности значительно снижает риск трансплацентарной передачи ВИЧ. Однако, несмотря на проводимую терапию, в ряде случаев может произойти передача вируса плоду через плаценту.
Отдаленные последствия терапии зидовудином у детей во время внутриутробного развития и в период новорожденности неизвестны. Результаты исследований у животных не позволяют полностью исключить вероятность канцерогенного эффекта зидовудина у человека. Значимость этих исследований для инфицированных и неинфицированных детей, принимающих зидовудин неизвестна. Беременные женщины, которым планируется терапия зидовудином, должны быть информированы об этих данных.
Опыт применения Ретровира АЗиТи в виде в/в инфузий при беременности ограничен. Поэтому применять препарат следует только при наличии четких показаний, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Зидовудин выделяется с грудным молоком, поэтому не рекомендуется применение Ретровира АЗиТи в период грудного вскармливания.

Особые указания

Пациент должен быть информирован о том, что лечение Ретровиром АЗиТи не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Ретровир АЗиТи не вылечивает ВИЧ-инфекцию. Вследствие иммунодефицита у пациентов могут развиться сопутствующие заболевания, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, и неопластические процессы. Ретровир АЗиТи снижает риск развития инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами; данные по влиянию препарата на развитие неопластических процессов, включая лимфомы, недостаточны. Пациенты с ВИЧ-инфекцией в стадии СПИД, как получающие, так и не получающие лечение, имели одинаковую частоту развития лимфом. Нет данных по частоте развития лимфом у пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции, получающих длительную терапию.
При лечении Ретровиром АЗиТи необходимо проводить регулярный контроль гематологических показателей. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуют проводить контроль анализов крови не реже 1 раза в 2 недели (при в/в введении - 1 раз в неделю) в течение первых 3 мес лечения, а в дальнейшем - не реже 1 раза в мес. На ранней клинической стадии ВИЧ-инфекции (когда сохранен резерв костного мозга) побочные реакции со стороны системы крови отмечаются редко, и контроль анализов крови можно проводить реже, ориентируясь на общее состояние пациента, например, 1 раз в 1-3 мес.
У ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне приема зидовудина возможно развитие редких случаев молочно-кислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени (иногда с летальным исходом). Эти побочные реакции отмечались главным образом у женщин. Следует соблюдать осторожность при лечении Ретровиром АЗиТи, особенно при наличии у пациентов факторов риска развития заболеваний печени. В случае появления клинических и лабораторных признаков молочно-кислого ацидоза или нарушений функции печени прием Ретровира АЗиТи следует прекратить.
Признаков мутагенного действия при применении Ретровира АЗиТи не выявлено. Однако зидовудин оказывал слабое мутагенное действие на модели клеток лимфомы у мышей и дал положительный результат в тесте трансформации клеток in vitro.
При применении зидовудина внутрь в трех различных дозах у отдельных групп экспериментальных животных наблюдались отдельные случаи развития сквамозно-клеточных карцином и папиллом. Однако возможность прогнозирования эффектов у человека на основании исследования канцерогенности у экспериментальных животных неопределенна, поэтому клиническое значение полученных данных неясно.
В исследованиях на экспериментальных животных, получавших зидовудин внутрь в дозах 450 мг/кг/сут и 500 мг/кг/сут соответственно во время основного периода органогенеза, признаков тератогенного действия не выявлено. Однако при назначении зидовудина в дозе 3 г/кг/сут во время органогенеза препарат оказывал выраженное токсическое действие на животное и повышал частоту пороков у плода. Эта доза сопоставима со средней однократной оральной летальной дозой у крыс (3.683 г/кг).
Зидовудин в дозе до 450 мг/кг/сут внутрь не ухудшал репродуктивную функцию у самцов и самок крыс. Нет данных о влиянии препарата на фертильность у женщин. Доказано, что применение Ретровира АЗиТи в пероральной форме у мужчин не влияет на количество, морфологию или подвижность спермы.

Передозировка лекарства

Симптомы: быстрая утомляемость, головная боль, тошнота, гематологические нарушения. Описан случай, когда после приема неустановленной дозы зидовудина концентрации препарата в крови в 16 раз превышали терапевтические, однако симптомов острой передозировки выявлено не было.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента, при необходимости проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина, но ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.

Взаимодействие с другими лекарствами

Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и зидовудин не рекомендуется.
Одновременное применение, особенно при интенсивной терапии, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримаксозола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина, доксорубицина) также может повышать риск развития побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении зидовудина и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Для профилактики инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами возможно одновременное применение зидовудина с ко-тримоксазолом, пентамидином (в форме аэрозоля), пириметамина и ацикловира. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его одновременном применении с этими препаратами.
Фармакокинетическое взаимодействие
При одновременном применении Ретровира АЗиТи с рифампицином последний может уменьшать AUC зидовудина на 48±34%. Клиническое значение этого эффекта не установлено.
Пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC за счет угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к увеличению максимальных плазменных концентраций зидовудина на 28%, однако AUC значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, одновременно принимающих оба препарата.
Применение парацетамола одновременно с зидовудином в плацебо-контролируемых исследованиях сопровождалось повышением частоты нейтропении, особенно при длительном лечении. Однако имеющиеся фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что парацетамол не повышал уровни зидовудина и его глюкуронового метаболита в плазме крови.
Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения связывания с глюкуроновой кислотой или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с зидовудином, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Условия хранения

Препарат следует хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности капсул - 5 лет, раствора для приема внутрь - 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.